Příběh se odehrává na americkém jihu v Louisianě. Hlavní hrdina Ethan Winters přijíždí do fiktivního městaDulvey, kde doufá, že najde svou manželku Miu. Ta zmizela již před třemi lety a byla prohlášena za mrtvou. Jenže nyní se Ethanovi ozvala. Zoufalý manžel proto vyrazil na cestu, která mu má přinést odpovědi na to, co se s jeho chotí stalo a zda je ještě skutečně naživu.

​

V úvodu se hráč ocitá na cestě k odlehlému sídlu, které sice nevypadá a není podobné tomu z prvního Resident Evilu, ale nachází se v něm stejná porce strachu. Jenže rozpadlý barák, z jehož okolí jsou hlášena podivná zmizení lidí, není neobydlený. Žije v něm podivínská rodinaBakerových, která si v ničem nezadá s kanibalistickou familií Sawyerových z filmové série Texaský masakr motorovou pilou. Z té si hra viditelně bere inspiraci. Vězte, že Bakerovi jsou pořádní hnusáci a úchylové, ze kterých vám půjde mráz po zádech.